De novo EIF2AK1 and EIF2AK2 variants are associated with developmental delay, leukoencephalopathy, and neurologic decompensation

I geni EIF2AK1 ed EIF2AK2 codificano per due proteine che fanno parte della famiglia degli "Eukaryotic Translation Initiation Factor 2 Alpha Kinase" (EIF2AK), inibitori della sintesi proteica in risposta a condizioni di stress fisiologico. la proteina EIF2AK2 è anche coinvolta nell'immunità innata e nella regolazione dei meccanismi di trasduzione del segnale, di apoptosi, di proliferazione e di differenziazione cellulare. Fino ad oggi non erano state descritte condizioni morbose conseguenti a mutazioni a carico di EIF2AK1 ed EIF2AK2. In questo lavoro descriviamo otto pazienti portatori di varianti missenso eterozigoti de novo a carico dei geni EIF2AK1 (1/8) o EIF2AK2 (7/8). Le caratteristiche fenotipiche di questi otto individui includono alterazioni della sostanza bianca (8/8), ritardo dello sviluppo psicomotorio (8/8) e del linguaggio (8/8), deficit cognitivo (7/8), atassia (6/8), disartria nei pazienti con competenze linguistiche (6/6), ipotonia (6/8), ipertono (5/8) e movimenti involontari (3/8). Gli individui con varianti EIF2AK2 presentavano anche una ricorrenti episodi di regressione neuromotoria durante episodi infettivi intercorrenti. Abbiamo utilizzato linee cellulari di mammiferi e fibroblasti derivati ​​dai pazienti per confermare ulteriormente la patogenicità delle varianti identificate e abbiamo riscontrato una ridotta attività chinasica. EIF2AKs fosforilano la subunità 1 del fattore di iniziazione della traduzione eucariotica (EIF2S1, noto anche come EIF2α), che a sua volta inibisce l'attività di EIF2B. Mutazioni a carico dei geni che codificano per le proteine del complesso ​​EIF2B causano la "leucodistrofia con sostanza bianca evanescente" (CACH / VWM), una malattia ereditaria della sostanza bianca cerebrale caratterizzata da regressione neuromotoria in concomitanza con episodi febbrili e altri fattori di stress. I nostri risultati indicano che le varianti missenso EIF2AK2 causano una condizione neurologica che condivide alcuni aspetti fenotipici e fisiopatologici con la CACH/VWM.


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